Se ha escrito que su ilusión era contraer matrimonio con su primo Carlos de Castilla. El destino y sus capacidades propiciaron que superara sus sueños más exagerados; pero el concurso de una serie de circunstancias motivaron que pagara un elevado precio personal por ello, pasando a la historia como una desgraciada.
Quince años después muere su madre María de Castilla y al año siguiente su padre se casa con la infanta Leonor de Austria —hermana del rey Carlos I de Castilla y sobrina de sus dos anteriores esposas—. Es decir, que Leonor era prima carnal de su hijastra Isabel, pasando a ser también su madrastra. La nueva reina de Portugal estaba considera la princesa casadera más apetecible de Europa y se encontraba hasta entonces comprometida con el Infante Juan de Avis (el hermano de Isabel). Éste quedó desolado con que su prometida se convirtiera en su madrastra, hasta el punto de cambiar de carácter, convirtiéndose en un joven melancólico y muy religioso. En cuanto a Isabel, esta tenía diez años menos que su nueva madrastra, consiguiendo mantener una buena relación durante los años que convivieron en Lisboa.
Isabel de Portugal superó cualquier sueño que hubiera sido capaz de imaginar. Se casó con el más importante Emperador desde tiempos de Carlomagno. Gobernó en su nombre sus reinos de las Españas durante sus múltiples ausencias; bajo su reinado la Monarquía Hispánica se convirtió en un imperio global. Consiguió que su marido le fuera fiel (éste no tuvo hijos bastardos durante el matrimonio, los tuvo antes y después) y decidió no volverse a casar a pesar de que la razón de Estado lo hubiera aconsejado. Se rodeó de personas fieles y de talento, siendo muy querida. A pesar de su naturaleza delicada tuvo siete embarazos y sacó adelante tres vástagos. El mayor fue el rey sobre cuyos dominios no se ponía el sol; consiguió la unión de España con Portugal y de él descienden las Casas Reales de España y Francia. Su hija María fue Emperatriz consorte, dando continuidad a la Casa de Austria. En tanto que la pequeña casó con un príncipe portugués, su nieto Sebastián se convirtió en el más legendario monarca de aquel país. Pero el destino propició que pagase un tremendo precio personal por sus éxitos, pues no disfrutó del marido con el que tan bien compenetrada estaba, ni residir en el palacio que para ella él le edificó en Granada, muriendo con solo treinta y cuatro años.
